Корзина
22 отзыва
+7-777-771-44-72
  • ТОО "МК Интерна"
  • Статьи
  • Значение пресепсина как раннего маркера гнойно- септических осложнений у пациентов с тяжелым панкреатитом
Контакты
ТОО "МК Интерна"
Наличие документов
Знак Наличие документов означает, что компания загрузила свидетельство о государственной регистрации для подтверждения своего юридического статуса компании или индивидуального предпринимателя.
+7 777 722 26 86
+7 771 775 0336
+7 (727) 293 67 98
Наталья
КазахстанАлматыг. Алматы, Ауэзовский район, мрн. Мамыр, ул.ПМК-610, Д-1Б
+7 771 775 03 36
Карта

Сейчас компания не может быстро обрабатывать заказы и сообщения, поскольку по ее графику работы сегодня выходной. Ваша заявка будет обработана в ближайший рабочий день.

Значение пресепсина как раннего маркера гнойно- септических осложнений у пациентов с тяжелым панкреатитом

Значение пресепсина как раннего маркера гнойно- септических осложнений у пациентов с тяжелым панкреатитом

Сепсис является основной причиной летальных исходов у пациентов с тяжёлым острым панкреатитом (ТОП). Высокая летальность при остром панкреатите обусловлена, в основном, гнойно-воспалительными процессами в парапанкреатической клетчатке.

Ранняя лабораторная диагностика инфицирования является крайне важной для своевременного определения показаний к хирургическим вмешательствам и залогом успешного лечения пациентов с ТОП.

Цель исследования:  Сравнительный анализ прогностической и диагностической значимости уровня PSEP и белков острой фазы (С-реактивный белок (CRP), прокальцитонин (РСТ)) при формировании гнойно-септических осложнений у пациентов с ТОП на ранней стадии.

Материал и методы: Обследовано 37 пациентов с диагнозом ТОП. В зависимости от течения и исхода заболевания пациентов разделили на две группы: 1 гр. (n=10) — умершие пациенты, 2 гр. (n=27) — пациенты с благоприятным исходом. Каждая из этих групп разделена на две подгруппы: 1А гр. (n=8) составили пациенты, умершие от сепсиса, 1В гр. (n=2) — пациенты, умершие от других причин, 2А гр. (n=7) — пациенты с благоприятным исходом сепсиса и, 2В гр. (n=20) — пациенты без септических осложнений.

Определение уровня пресепсина (PSEP) выполняли на иммуноферментном анализаторе PATHFAST (LSI Medience corporation, Япония). Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (Me (LQ; UQ)), значениями площади под ROC-кривой (AUC) и 95%
доверительным интервалом. Для сравнения групп применяли U-критерий Манна–Уитни.

Результаты: Концентрация PSEP 785 пг/мл и выше на 2–5-е сут от начала заболевания указывала на значительный риск гнойных осложнений у пациентов отделений интенсивной терапии с чувствительностью 91,2% (95%Cl, 77,93–97,89) и специфичностью 77,3% (95%Cl, 51,59–97,91). Площадь под кривой для PSEP — 0,859 (AUC). РСТ — 0,804 (AUC), чувствительность — 85%, специфичность — 57%. СRP — 0,718 (AUC), чувствительность 75% и специфичность 50%.

Заключение: На основании полученных данных можно заключить, что наибольшей информативной значимостью и диагностической чувствительностью, по сравнению с другими маркёрами воспаления, для ранней диагностики сепсиса у пациентов с ТОП обладает PSEP.

Ключевые слова: острый панкреатит, сепсис, пресепсин, прокальцитонин, панкреонекроз 

Для цитирования: Салина Н.Н., Никулина В.П., Борисов Р.Н., Годков М.А. Значение пресепсина как раннего маркера гнойно-септических осложнений у пациентов с тяжелым панкреатитом. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2018; 7(1): 30–36. DOI: 10.23934/2223-9022-2018-
7-1-30-36

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарности: Исследование не имеет спонсорской поддержки DOI: 10.23934/2223-9022-2018-7-1-30-36
ПОН — полиорганная недостаточность
ССВР — синдром системной воспалительной реакции
ТОП — тяжелый острый панкреатит
AUC — ROC-кривая
CRP — С-реактивный белок
IL — интерлейкин
Сепсис является основной причиной смертельных исходов у пациентов с тяжелым острым панкреатитом (ТОП) [1]. При этом у четверти больных развитие панкреатита носит деструктивный характер [2]. Летальность при деструктивных формах панкреатита достигает 33–75% и обусловлена, в основном, гнойно-воспалительными процессами, формирующимися в парапанкреатической клетчатке, а также сепсисом и полиорганной недостаточностью (ПОН) [3]. Столь
значимая летальность при деструктивных формах панкреатита обусловлена несвоевременной диагностикой и поздним началом патогенетического лечения.
Характерной особенностью ТОП является высокая частота инфицирования зон деструкции при панкреонекрозе (40–70%) [4]. Однако на 1-й нед заболевания
инфицирование выявляется лишь у 24% пациентов, на 2-й нед — у 36%. В более поздние сроки, на 3-й нед заболевания, инфекционные осложнения обнаруживаются уже у 71% пациентов. При этом каждый час задержки применения эффективной антибактериальной терапии в течение первых 6 ч снижает выживаемость на 7,6% [5].
С первых часов после начала ТОП развивается синдром системной воспалительной реакции (ССВР), прогрессирование которого сопряжено с риском развития
гнойно-септических осложнений [6, 7]. В силу этого диагностика и мониторинг ССВР в раннем периоде острого панкреатита являются актуальной задачей.
Применяемые для этой цели общеклинические критерии (температура тела, частота сердечных сокращений и дыхания, уровень лейкоцитов) неспецифичны по
отношению к инфекции. Вместе с тем, использование тонкоигольной аспирационной биопсии как метода детекции инфицирования зон панкреатогенной
деструкции имеет определенные недостатки, связанные с инвазивностью процедуры, а также длительностью применяемых традиционных микробиологических исследований.
Необходимость раннего выявления инфекционного процесса и динамического контроля лечения стимулирует поиск новых лабораторных маркеров ССВР,  экспресс-методов микробиологических исследований инфекционных осложнений и сепсиса, позволяющих быстро выявить инфекционный процесс, оценить
тяжесть состояния пациента и прогнозировать развитие сепсиса. В связи с этим ранняя диагностика формирования гнойно-септических осложнений и сепсиса
у пациентов с ТОП является актуальной задачей. В настоящее время для диагностики системной воспалительной реакции и сепсиса применяются различные биомаркеры, в том числе: интерлейкины (IL-1β, IL-2 и его растворимый рецептор (IL-2R), IL-6, IL-10), фактор некроза опухоли (TNF), липополисахаридсвязывающий белок (LBP) и ряд других. Наиболее распространенными маркерами являются С-реактивный белок (СRP) и прокальцитонин (PCT).  С-реактивный белок (СRP) относится к группе белков острой фазы воспаления и синтезируется преимущественно в гепатоцитах. Синтез СRP инициируется антигенами, иммунными комплексами, инфекционными агентами и частицами некротизированной ткани. Концентрация СRP повышается в первые 4–6 ч от начала патологического процесса. Наиболее часто этот маркер используется для диагностики острых воспалительных состояний и некротических процессов, а также для оценки эффективности терапевтических мер [8–10]. Вместе с тем увеличение уровня СRP в ряде случаев может быть обусловлено неспецифическими причинами, что снижает его диагностическую значимость и не позволяет использовать для подтверждения инфекционной этиологии воспалительных процессов [11].
Прокальцитонин (PCT) — это гликопротеин, являющийся предшественником кальцитонина. В норме PCT синтезируется С-клетками поджелудочной железы.
При воспалительном процессе, вызванном бактериальными и грибковыми инфекциями, при стимуляции эндотоксинами или провоспалительными цитокинами (IL-1β, IL-6, TNF) уровень PCT возрастает в течение 6–12 ч. При септицемии уровень PCT превышает 2 нг/мл [10, 11]. В случае генерализованной бактериальной, паразитарной или грибковой инфекции с наличием системных проявлений концентрация PCT возрастает быстро и существенно [12]. Высокие значения PCT являются предвестниками развития сепсиса и/или полиорганной недостаточности (ПОН) [8, 11, 13]. PCT имеет высокую специфичность, но его значения могут повышаться в отсутствии инфекции в первые 3 сут после травмы, при обширном повреждении органов и тканей, токсическом повреждении печени и у пациентов после трансплантации органов с применением иммуносупрессии [8, 14]. Такое «неинфекционное» повышение снижает его  диагностический потенциал.
За последние годы появились публикации о высокой диагностической и прогностической значимости пресепсина (PSEP) — белка, образуемого макрофагами в процессе фагоцитоза инфекционных агентов [15–24].
В процессе активации фагоцитоза на мембранах моноцитов/макрофагов формируется комплекс, состоящий из липополисахаридов (LPS), LBP и макрофагального рецепторного белка mСD-14. Образование комплекса LPS-LBP-mСD-14 приводит к активации TLR4 (toll-like receptor) – зависимого механизма передачи сигнала, запускающего воспалительную реакцию организма. После активации моноцитов/макрофагов mСD-14 отсоединяется от мембраны, выходит в циркуляцию и становится растворимым sCD-14 (s-soluble). 
На следующем этапе с помощью лизосомальных протеиназ плазмы (катепсин D и др.) происходит расщепление sCD-14 с образованием его специфического
фрагмента (субтипа) sCD-14-ST, который был назван пресепсином (PSEP) [22]. Показано, что уровень PSEP в крови повышается при грамположительных, грамотрицательных и грибковых инфекциях, но практически не повышается при вирусных. Измеряя уровень PSEP, можно прогнозировать вероятность развития сепсиса до манифестации его клинических симптомов [19, 22, 23]. Специальные исследования показали, что уровни PSEP резко возрастают до повышения концентраций в крови провоспалительных цитокинов IL-6, TNF [21]. Вместе с тем, после хирургического вмешательства, травм различного генеза, не сопровождающихся присоединением инфекции, уровень PSEP не повышается [15–19, 24].
В проанализированной нами литературе информативность PSEP как раннего маркера септических осложнений у пациентов с ТОП не освещена. Цель
настоящего исследования: сравнительный анализ прогностической и диагностической значимости уровня в крови PSEP и белков острой фазы (СRP, PCT) при формировании гнойно-септических осложнений у пациентов с ТОП на ранней стадии. 

Материал и методы
В исследование включили 37 пациентов с ТОП, находившихся на лечении в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в период с октября 2015 г. по июнь 2016 г. Пациентов с диагнозом ТОП в зависимости от течения и исхода заболевания разделили на две группы: в 1-ю группу (n=10) включены умершие пациенты, во 2-ю группу (n=27) — пациенты с благоприятным исходом (табл. 1). Каждая из этих групп была разделена на две подгруппы: 1А группу (n=8) составили умершие пациенты с диагнозом «сепсис», 1В группу (n=2) — пациенты, умершие от других причин. Во 2А группу (n=7) вошли пациенты с сепсисом, завершившимся благоприятным исходом, а в 2В группу (n=20) — пациенты, эффективное лечение которых не сопровождалось септическими осложнениями.

При подтверждении инфицирования зон деструкции пациентам выполняли малоинвазивные дренирующие вмешательства под УЗ-наведением.
Традиционные хирургические вмешательства не использовали. Пациентам проводили комплекс лабораторных тестов, который включал определение уровня
в крови острофазных белков (СRP, PCT) и PSEP на 2–5-е и 12–15-е сут от начала острого панкреатита. Уровень СRP определяли на биохимическом нефелометре BN ProSpec («Dade Behring GMBH», США), PCT – на иммунофлуоресцентном анализаторе Vidas («BioMérieux», Франция). Определение уровня PSEP у пациентов с ТОП и здоровых доноров (n=51) выполняли на иммунохемилюминесцентном анализаторе PATHFAST («LSI Medience Corporation», Япония). Статистический анализ полученных данных выполнен при помощи программы GrafPad Software (Version 6, USA). Оптимальное пороговое значение (Cut-off) установлено для каждой кривой ROC через индекс Youden. Описательная статистика количественных признаков представлена медианами и квартилями (Me (LQ; UQ)), значениями площади под ROC-кривой (AUC) и 95% доверительным интервалом. Для сравнения групп применяли U-критерий Манна–Уитни.
Для оценки чувствительности, специфичности и диагностической значимости полученного комплекса иммунологических маркеров использовали РОC-анализ. Различия при р<0,05 приняты статистически значимыми.

Результаты исследования
При анализе результатов обследования пациентов с ТОП установлено, что значения СRP на 2–5-е сут от начала заболевания во всех группах пациентов
(умерших и выживших) превышали верхнюю границу нормы (табл. 2). При этом уровень СRP (Me) у пациентов с установленным диагнозом сепсиса 1А группы превышал верхнюю границу нормы более чем в 100 раз, у пациентов 1В и 2А групп — более чем в 60 раз и 2В группы — более чем в 46 раз. По данным ROC-анализа уровень чувствительности определения СRP для ранней диагностики септических осложнений составил 75%, специфичности — 50% (табл. 3). Однако выявленные изменения уровня СRP на 2–5-е сут были статистически незначимы (р>0,05). Вместе с тем, у пациентов 1А группы отмечена тенденция к более значимому увеличению уровня СRP (Me) по сравнению с пациентами 1В, 2А групп (1,7 раза) и пациентами 2В группы (2,4 раза). Иными словами, степень увеличения уровня СRP зависела от тяжести состояния больных. 
Уровень PCT (Me) на 2–5-е сут от начала заболевания у пациентов с сепсисом и неблагоприятным исходом ТОП (1А группа) превышал верхнюю границу
нормы в 17 раз. У септических пациентов с благоприятным исходом (2А группа) значение PCT (1,68 (0,24; 2,3) нг/мл) зарегистрировано выше верхней границы
нормы в 3 раза, но ниже уровня PCT у пациентов 1А группы в 5 раз. При этом у 3 пациентов (42,8%) с относительно мягким течением ТОП значения PCT не превышали верхней границы нормы (0,2–0,3 нг/мл). У 4 пациентов (57,2%) с более тяжелым течением ТОП уровень PCT колебался в пределах от 2,0
до 11,0 нг/мл. В группах пациентов без сепсиса зарегистрировано незначительное повышение уровня PCT (1В и 2В) — 0,775 (0,62; 0,93) нг/мл и 0,19 (0,10; 0,70)
нг/мл соответственно. При этом у 3 пациентов (15%) 2В группы показатели (0,62–0,71 нг/мл) были выше референсного интервала. Диагностическая
чувствительность определения PCT для прогнозирования неблагоприятных исходов при ТОП (данные ROC-анализа) на 2–5-е сут от начала заболевания в нашем исследовании составила 85%, специфичность — 57% . Статистически значимые различия при оценке уровня PCT на 2–5-е сут от начала заболевания отмечены между группами пациентов с установленным диагнозом сепсиса и без сепсиса (р<0,05), кроме групп 1В и 2А.
При анализе результатов определения значения PSEP у септических пациентов двух групп (1А и 2А) установлено, что уровень PSEP (Me) превышал значение референсного интервала группы доноров (111,0 (66,3–195,9) пг/мл) в 9 раз, а верхнюю границу нормы (данные производителя в описании наборов реактивов) в 3 раза. Отмечена общая тенденция роста показателей PSEP в группах пациентов с сепсисом (1А — 976 пг/мл и 2А — 984 пг/мл соответственно)
по сравнению с группами пациентов без септических осложнений (1В и 2В) более чем в 2 и 5 раз соответственно (р<0,05, статистически значимо).
По данным ROC-анализа PSEP обладал наибольшей диагностической значимостью для раннего выявления септических осложнений на 2–5-е сут от начала
заболевания (пороговое значение — 785,0 пг/мл, чувствительность — 91%, специфичность — 77%) .
Наблюдались статистически незначимые различия в значениях PSEP у тяжелых септических пациентов 1А и 2А групп (р=0,612). Вместе с тем, при сравнении групп пациентов с установленным диагнозом сепсиса и без сепсиса на 2–5-е сут по уровню PSEP различия оказались статистически значимыми (р<0,05).
При оценке PSEP как прогностического показателя гнойно-септических осложнений ТОП было показано, что у пациентов целесообразно измерять концентрацию PSEP на 1-е–3-и сут от начала заболевания. Концентрация PSEP в плазме крови более 785,0 пг/мл являлась неблагоприятным прогностическим признаком (площадь под кривой при выполнении ROC-анализа на графике составила 0,859, чувствительность — 91%, специфичность — 77%). Следовательно, на ранних стадиях развития системной инфекции PSEP является чувствительным и специфичным маркером сепсиса. 
Результаты обследования пациентов с ТОП на 12–15-е сут от начала заболевания показали, что уровень в крови СRP (Me) превышал верхнее значение нормы
в группах пациентов с установленным диагнозом сепсиса 1А — в 47 раз, 2А — более чем в 30 раз, а в группах пациентов без септических осложнений 1В — в 19 раз и 2В — в 17 раз. Значение СRP у септических пациентов с неблагоприятным исходом 1А группы было выше по сравнению с таковыми у пациентов 2А группы в 1,4 раза (р=0,1905). Однако отмечена общая тенденция к снижению значений СRP у всех пациентов (умерших и выживших) независимо от различий в группах. При этом в группах тяжелых септических пациентов 1А и пациентов без сепсиса 1В с неблагоприятным исходом, у которых при дальнейшем наблюдении развились сепсис и ПОН, зарегистрировано статистическое незначимое снижение уровня СRP по сравнению с первоначальным результатом (2–5-е сут) в 2,4 и 3,5 раза соответственно. При оценке уровня СRP с помощью ROC-анализа площадь под кривой составила 0,67, что позволяет считать диагностическую значимость данного показателя низкой. Для предсказания присоединения инфекции у пациентов с ТОП с помощью СRP уровень в 194 мг/л был чувствительным на 71%, но обладал низкой специфичностью — 52%. В группах пациентов без сепсиса (1В и 2В) наблюдались статистически незначимые различия (р=0,2644).
Уровень PCT в крови пациентов с последующим смертельным исходом заболевания (группы 1А и 1В) на 12–15-е сут статистически значимо превышал верхнюю границу нормы в 14 и 4 раза соответственно (р<0,05). Однако при анализе динамики результатов PCT у пациентов с сепсисом и неблагоприятным исходом (1А) на 2–5-е и 12–15-е сут от начала заболевания выявлена тенденция к статистически незначимому снижению показателя в 1,2 раза по сравнению с исходными значениями (р>0,05). При этом уровень PCT на 12–15-е сут в группах пациентов с благоприятным исходом (2А и 2В) снизился и не превышал верхнего значения нормы (0,14 нг/мл и 0,1 нг/мл соответственно).
Значения PSEP (Me) на 12–15-е сут у септических пациентов 1А группы превышали таковые у пациентов, не имеющих септических осложнений 1В группы
в 1,9 раза (р=0,1333), 2В группы — в 5,4 раза (р=0,020) и значение референсного интервала группы доноров — в 9,1 раза (табл. 4). В группах пациентов с благоприятным исходом (2А и 2В) на 12–15-е сут значения PSEP (Me) соответствовали референсному интервалу (296,0 и 188,5 пг/мл). Полученные результаты показывают, что повышение PSEP у пациентов с ТОП связано с генерализацией инфекционного процесса, а снижение — с активностью восстановительных процессов.
Значения АUC ROC для прогнозирования неблагоприятных исходов при ТОП составляли: для РСТ — 0,821, с чувствительностью 84%, специфичностью 57%;
для PSEP — 0,921, с чувствительностью 88% и специфичностью 78% (табл. 5), что подтверждает хорошую диагностическую значимость этих показателей.
Данные табл. 5 показывают, что определение PSEP имеет большую диагностическую чувствительность и специфичность в отношении выявления септических
осложнений ТОП. Значение РСТ при высокой чувствительности обладало низкой специфичностью. Одновременное определение PSEP и РСТ значительно повышало специфичность полученных данных. 

Обсуждение полученных результатов 

В настоящее время имеется ограниченное количество тестов, позволяющих в ранние сроки определить развитие септических осложнений у пациентов
с ТОП. Для постановки диагноза сепсиса и выявления в сжатые сроки групп высокого риска необходимо включение в схему обследования более специфичных
и патогенетически значимых маркеров этого тяжелого процесса. В представленном исследовании изучена информативность PSEP как раннего маркера сепсиса у пациентов с ТОП в сравнении с белками острой фазы (СRP и РСТ).
Установлено, что повышенный уровень СRP, измеренный в динамике, не являлся гарантированным индикатором присоединения инфекции и не мог
использоваться для прогноза сепсиса и смертности, что связано с недостаточной чувствительностью и специфичностью данного показателя. Измерение концентрации РСТ в динамике позволило сделать следующий вывод: если при ССВР развивался септический процесс, РСТ повышался значительнее, чем уровень СRP, отражая тяжесть этого процесса в большей степени. Наиболее высокие концентрации РСТ зарегистрированы у пациентов с септическим
шоком и ПОН. Однако значения РСТ у пациентов с сепсисом колебались в широком диапазоне, что затрудняло своевременную диагностику инфекционных осложнений у данных пациентов.
Кроме того, для дифференциальной диагностики и мониторинга сепсиса у пациентов с ТОП наибольшее клиническое значение имеет динамика РСТ и СRP, а не
их абсолютное значение. 
Установлено, что у пациентов с септическими осложнениями при ТОП высокое прогностическое и диагностическое значение имел уровень в крови PSEP.
Концентрация PSEP 785 пг/мл и выше на 2–5-е сут от начала заболевания указывала на значительный риск развития гнойных осложнений у пациентов отделений интенсивной терапии с чувствительностью 91,2% (95%Cl, 77,93–97,89) и специфичностью 77,3% (95%Cl, 51,59–97,91). Следовательно, тест на PSEP может быть использован как ранний маркер для прогнозирования тяжести течения панкреонекроза и оценки эффективности хирургического лечения.
Доступность и широкое распространение теста на СRP в клинической практике дает большие преимущества в его использовании. Однако тесты на РСТ и
PSEP с высокой чувствительностью и специфичностью в отношении ранней диагностики сепсиса при ТОП позволяют в ранние сроки начать этиотропную терапию и сократить время госпитализации. Недостатком применения тестов на РСТ и PSEP является необходимость использования специального  оборудования и отсутствие опыта их широкого использования в клинической практике.

Заключение
На основании полученных данных можно констатировать, что наибольшей информативной значимостью и диагностической чувствительностью по сравнению с другими маркерами воспаления для ранней диагностики сепсиса у пациентов с ТОП обладает PSEP. Высокие уровни в крови PSEP могут служить предикторами неблагоприятного исхода в первые 5 сут от начала заболевания.

Выводы
1. На 2–5-е сут от начала заболевания наибольшей прогностической значимостью развития гнойно-септических осложнений при тяжелом остром панкреатите обладают PSEP — 0,859 (AUC), чувствительность — 91% и специфичность — 77% и РСТ — 0,804 (AUC), чувствительность — 85%, специфичность — 57%.
Меньшая прогностическая значимость установлена для показателя СRP (AUC 0,718; чувствительность 75% и специфичность 50%).
2. Анализ биомаркеров PSEP и PCT в ранние сроки от начала заболевания способствует выявлению групп пациентов с высоким риском развития гнойно-септических осложнений и контролю эффективности лечения пациентов с тяжелым острым панкреатитом.

vkontakte facebook twitter